تطوير مضاد حيوي جديد كأداة محتملة ضد البكتيريا المقاومة للأدوية

قام علماء من جامعة إلينوي شيكاغو وجامعة هارفارد بتطوير مضاد حيوي جديد، كريسوميسين، كأداة محتملة ضد البكتيريا المقاومة للأدوية. 

ينبع هذا الإنجاز من البحث في كيفية تفاعل المضادات الحيوية مع الريبوسوم البكتيري واستراتيجيات التغلب على الدفاعات البكتيرية، مثل تعديل الريبوسوم. تشير فعالية كريسوميسين ضد السلالات المقاومة للأدوية المتعددة في الدراسات على الحيوانات إلى إمكانية تطبيقه على البشر، مما يسلط الضوء على الدور الحاسم للبيولوجيا الهيكلية في تطوير المضادات الحيوية.

ابتكر باحثون من جامعة إلينوي شيكاغو وجامعة هارفارد مضادًا حيويًا قد يوفر للطب أداة جديدة لمكافحة البكتيريا المقاومة للأدوية والأمراض التي تسببها.

المضاد الحيوي كريسوميسين، الموصوف في مجلة العلوم ، يقمع بشكل فعال البكتيريا المسببة للأمراض التي أصبحت مقاومة للعديد من الأدوية المضادة للميكروبات الموصوفة بشكل شائع.

يعد المضاد الحيوي الجديد الواعد أحدث اكتشاف لشراكة بحثية طويلة الأمد بين مجموعة يوري بوليكانوف، الأستاذ المساعد للعلوم البيولوجية في جامعة كاليفورنيا الدولية، وزملائه في جامعة هارفارد. يقدم علماء UIC رؤى نقدية حول الآليات والبنية الخلوية التي تساعد الباحثين في جامعة هارفارد على تصميم وتصنيع أدوية جديدة.

فهم مقاومة المضادات الحيوية

وفي تطوير المضاد الحيوي الجديد، ركزت المجموعة على كيفية تفاعل العديد من المضادات الحيوية مع هدف خلوي مشترك – الريبوسوم – وكيف تقوم البكتيريا المقاومة للأدوية بتعديل ريبوسوماتها للدفاع عن نفسها.

وقال بوليكانوف إن أكثر من نصف المضادات الحيوية تمنع نمو البكتيريا المسببة للأمراض عن طريق التدخل في عملية التخليق الحيوي للبروتين، وهي عملية معقدة يحفزها الريبوسوم، والتي تشبه “الطابعة ثلاثية الأبعاد التي تصنع جميع البروتينات في الخلية”. ترتبط المضادات الحيوية بالريبوسومات البكتيرية وتعطل عملية تصنيع البروتين، مما يتسبب في موت الغزاة البكتيريين.

لكن العديد من الأنواع البكتيرية طورت دفاعات بسيطة ضد هذا الهجوم. وفي إحدى الدفاعات، تتداخل مع نشاط المضادات الحيوية عن طريق إضافة مجموعة ميثيل واحدة مكونة من ذرة كربون واحدة وثلاث ذرات هيدروجين إلى الريبوسومات الخاصة بها.

وقال بوليكانوف إن العلماء تكهنوا بأن هذا الدفاع كان مجرد بكتيريا تسد جسديًا الموقع الذي ترتبط فيه الأدوية بالريبوسوم، “مثل وضع دبوس على كرسي”. لكن الباحثين وجدوا قصة أكثر تعقيدا، كما وصفوها في ورقة بحثية نشرت مؤخرا في مجلة Nature Chemical Biology .

وباستخدام طريقة تسمى علم البلورات بالأشعة السينية لتصوير الريبوسومات المقاومة للأدوية بدقة ذرية تقريبًا، اكتشفوا تكتيكين دفاعيين. ووجدوا أن مجموعة الميثيل تحجب موقع الارتباط فعليًا، ولكنها تغير أيضًا شكل “الأمعاء” الداخلية للريبوسوم، مما يزيد من تعطيل نشاط المضادات الحيوية.

التغلب على الدفاعات البكتيرية

استخدم مختبر بوليكانوف بعد ذلك علم البلورات بالأشعة السينية للتحقيق في كيفية تحايل بعض الأدوية، بما في ذلك الدواء المنشور في مجلة Nature بالتعاون بين UIC/Harvard في عام 2021 ، على هذا الشكل الشائع من المقاومة البكتيرية.

وقال بوليكانوف: “من خلال تحديد البنية الفعلية للمضادات الحيوية التي تتفاعل مع نوعين من الريبوسومات المقاومة للأدوية، رأينا ما لم يكن من الممكن التنبؤ به من خلال البيانات الهيكلية المتاحة أو من خلال النمذجة الحاسوبية”. “من الأفضل دائمًا رؤيته مرة واحدة بدلاً من سماعه 1000 مرة، وكانت هياكلنا مهمة لتصميم هذا المضاد الحيوي الجديد الواعد وفهم كيفية تمكنه من الهروب من أكثر أنواع المقاومة شيوعًا.”

كريسوميسين، المضاد الحيوي الجديد، اصطناعي. إنها منظمة مسبقًا لتجنب تداخل مجموعة الميثيل والارتباط بقوة بالريبوسومات، مما يؤدي إلى تعطيل وظيفتها. تتضمن هذه العملية تثبيت الدواء في شكل تم تحسينه مسبقًا للارتباط بالريبوسوم، مما يساعده على التغلب على الدفاعات البكتيرية.

وقال بوليكانوف: “إنه ببساطة يرتبط بالريبوسومات ويتصرف كما لو أنه لا يهمه ما إذا كان هناك هذا المثيلة أم لا”. “إنه يتغلب بسهولة على العديد من الأنواع الأكثر شيوعًا لمقاومة الأدوية.”

إمكانات كريسوميسين الواعدة

وفي التجارب على الحيوانات التي أجريت في جامعة هارفارد، ساهم الدواء في الحماية من العدوى بسلالات مقاومة للأدوية المتعددة من مسببات الأمراض الشائعة بما في ذلك المكورات العنقودية الذهبية، والإشريكية القولونية، والزائفة الزنجارية. وبناءً على هذه النتائج الواعدة، فإن الخطوة التالية هي تقييم فعالية وسلامة كريسوميسين على البشر.

ولكن حتى في هذه المرحلة المبكرة، توضح العملية الدور الحاسم الذي تلعبه البيولوجيا الهيكلية في تصميم الجيل القادم من المضادات الحيوية وغيرها من الأدوية المنقذة للحياة، وفقًا لبوليكانوف.

وقال بوليكانوف: “بدون هذه الهياكل، سنكون عميانًا فيما يتعلق بكيفية ارتباط هذه الأدوية والتأثير على الريبوسومات المعدلة المقاومة للأدوية”. “إن الهياكل التي حددناها قدمت نظرة ثاقبة أساسية للآليات الجزيئية التي تسمح لهذه الأدوية بالتهرب من المقاومة.”

المرجع: “المضاد الحيوي المنظم مسبقًا لربط الريبوسوم يتغلب على مقاومة مضادات الميكروبات” بقلم Kelvin JY Wu، Ben IC Tresco، Antonio Ramkissoon، Elena V. Aleksandrova، Egor A. Syroegin، Dominic NY See، Priscilla Liow، Georgia A. Dittemore، Meiyi Yu، جيامباتيستا تيستولين، ماثيو ج. ميتشلتري، ريتشارد واي. ليو، مكسيم س. سفيتلوف، يوري س. بوليكانوف وأندرو جي. مايرز، 15 فبراير 2024، العلوم .