أحدثت علاجات الببتيد (أحماض أمينية قصيرة السلسلة لها قدرة مميزة على إعادة بناء تخليق البروتين في الجسم) ثورة في علاج الأمراض، لكن خصائصها عادة ما تقيد استخدامها عن طريق الحقن. الآن، نجح الباحثون في إنشاء الببتيد عن طريق الفم، والذي لديه القدرة على الدخول في حقبة جديدة في تطوير الأدوية.
مما تتكون الببتيدات الطبيعية؟
تتكون الببتيدات الطبيعية من سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية، وتخدم العديد من الوظائف، بما في ذلك العمل كهرمونات وعوامل نمو وناقلات عصبية. كما أنها تلعب دورا هاما في مجال المستحضرات الصيدلانية. عادةً ما تحاكي علاجات الببتيد نظيراتها الموجودة بشكل طبيعي لتوفير العلاج المنقذ للحياة. إن الأنسولين القابل للحقن الذي يستخدمه مرضى السكر هو مجرد مثال واحد.
مزايا علاجات الببتيد
تتمتع علاجات الببتيد بمزايا متأصلة: فاعلية عالية وانتقائية وفعالية جيدة وسلامة وتحمل. ومع ذلك، هناك جوانب سلبية عندما يتعلق الأمر بتناوله عن طريق الفم. معظم علاجات الببتيد عبارة عن جزيئات كبيرة، تتحلل في البيئة القاسية للأمعاء وفي أغلب الأحيان لا يمكنها عبور أغشية الخلايا، مما يستلزم تناولها عن طريق الحقن. وبالمقارنة، فإن العديد من الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عبارة عن جزيئات صغيرة ذات تركيبات كيميائية بسيطة، لذا فهي تنتشر بسهولة عبر أغشية الخلايا للوصول إلى هدفها داخل الخلايا، مما ينتج عنه تأثيرات علاجية أكثر قابلية للتنبؤ بها.
تناول علاجات الببتيد عن طريق الفم
ولكن في دراسة جديدة، حقق باحثون من مدرسة البوليتكنيك الفيدرالية في لوزان (EPFL) في سويسرا إنجازًا كبيرًا في تطوير الأدوية: إنشاء ببتيد جديد قد يتغلب على المشكلات المرتبطة بتناوله عن طريق الفم.
وقال كريستيان هاينيس، المؤلف المقابل للدراسة: “هناك العديد من الأمراض التي تم تحديد الأهداف لها، ولكن لا يمكن تطوير الأدوية المرتبطة بها والوصول إليها”. “معظمها عبارة عن أنواع من السرطان، والعديد من الأهداف في هذه السرطانات هي تفاعلات البروتين البروتيني التي تعتبر مهمة لنمو الورم ولكن لا يمكن منعها.”
وبصرف النظر عن ذلك، يتم تنظيم الأنشطة البيولوجية من خلال مجمعات البروتين، والتي يتم التحكم فيها عادة عن طريق تفاعلات البروتين البروتين (PPIs). ربطت الدراسات بين مثبطات مضخة البروتون الشاذة وأمراض مختلفة، بما في ذلك السرطان والأمراض المعدية والتنكس العصبي. وبما أن أهداف الأدوية الكلاسيكية عادة ما تكون إنزيمات أو قنوات أيونية أو مستقبلات، فإن استهداف مثبطات مضخة البروتون يعد استراتيجية أساسية لتطوير أدوية جديدة.
بناءً على أبحاثهم السابقة لتطوير “حبوب الببتيد”، حوّل فريق EPFL أنظارهم إلى الببتيدات الحلقية، والتي يمكن أن ترتبط بأهداف مرضية صعبة ذات درجة عالية من التقارب والنوعية. ولكن، مثل علاجات الببتيد الموجودة، فإنها تخضع لنفس المشاكل فيما يتعلق بتناولها عن طريق الفم.
الببتيد الحلقية وتطوير الأدوية
وقال هاينيس: “إن الببتيدات الحلقية لها أهمية كبيرة في تطوير الأدوية لأن هذه الجزيئات يمكن أن ترتبط بأهداف صعبة كان من الصعب إنتاج أدوية لها باستخدام طرق راسخة”. “لكن الببتيدات الحلقية لا يمكن تناولها عادة عن طريق الفم – على شكل حبوب – مما يحد من تطبيقها بشكل كبير”.
وبدون رادع، طور الباحثون استراتيجية من خطوتين لتجميع الببتيدات الحلقية التي تظل مستقرة عند تناولها عن طريق الفم. كانت الخطوة الأولى هي تصنيع الببتيدات الخطية وإخضاعها للدورة بحيث تشكل هياكل كيميائية تشبه الحلقة متصلة بواسطة رابطة ثيويثر مستقرة أيضيًا (كربون-كبريت-كربون). يوجد الثيوإيثر في بعض الأحماض الأمينية ويمكن تصنيعه في المختبر عن طريق تفاعل الثيول مع قاعدة ومحب للكهرباء، وهو جزيء أو ذرة تعاني من نقص الإلكترون وتسعد بأخذ إلكترونات من إلكترون آخر لتكوين رابطة تساهمية جديدة. في الخطوة الثانية، خضعت الببتيدات الحلقية لعملية الأسيلة، والتي تربط الأحماض الكربوكسيلية بها لتنويع بنيتها الجزيئية بشكل أكبر.
تمت العملية في نفس الحاوية التفاعلية – والتي يشار إليها باسم التوليف ذو الوعاء الواحد – مما أدى إلى إلغاء الحاجة إلى خطوات التنقية المتوسطة وسمح بالفحص عالي الإنتاجية مباشرة في لوحات التوليف. استهدف الباحثون إنزيم الثرومبين، وهو هدف مرضي خطير بسبب دوره المركزي في تخثر الدم، وبالتالي اضطرابات التخثر مثل السكتات الدماغية والنوبات القلبية. وباستخدام طريقة الوعاء الواحد، قاموا بتجميع مكتبة شاملة مكونة من 8448 ببتيدًا حلقيًا بمتوسط كتلة جزيئية تبلغ حوالي 650 دالتون (Da)، وهو أعلى بقليل من الحد الأقصى البالغ 500 دالتون الموصى به للجزيئات الصغيرة التي يتم تناولها عن طريق الفم. ثم قاموا بفحص مكتبة الببتيدات الخاصة بهم ضد الثرومبين المستهدف للمرض.
التجربة على الفئران
اختبر الباحثون الببتيدات الحلقية المثبطة للثرومبين على الفئران. لقد أظهروا توافرًا حيويًا عن طريق الفم يصل إلى 18%، مما يعني أن 18% من الدواء دخل إلى مجرى الدم وكان له تأثير علاجي عند تناوله عن طريق الفم. في حين أن الأمر قد لا يبدو مثيرًا للإعجاب بشكل خاص، ضع في اعتبارك أن الببتيدات الحلقية التي يتم تناولها عن طريق الفم تظهر عمومًا توافرًا بيولوجيًا أقل من 2٪. ويقول الباحثون إن هذا يمثل تقدمًا كبيرًا في مجال الأدوية البيولوجية، بما في ذلك الببتيدات.
وقال هاينيس: “لقد نجحنا الآن في توليد الببتيدات الحلقية التي ترتبط بالمرض المستهدف الذي نختاره ويمكن أيضًا إعطاؤه عن طريق الفم”. “ولتحقيق هذه الغاية، قمنا بتطوير طريقة جديدة يتم فيها تصنيع آلاف الببتيدات الحلقية الصغيرة ذات التسلسل العشوائي كيميائيًا على مقياس النانو وفحصها في عملية إنتاجية عالية”.
وقد فتحت نتائج الدراسة إمكانية علاج مجموعة من الأمراض التي كانت، حتى الآن، تمثل تحديًا للتعامل معها باستخدام الأدوية عن طريق الفم. إن تنوع طريقة التوليف في وعاء واحد يعني أنه يمكن تكييفها لاستهداف مجموعة واسعة من البروتينات، مما قد يؤدي إلى اختراقات في المجالات التي لم يتم تلبية الاحتياجات الطبية فيها حاليًا.
وقال مانويل ميرز، المؤلف الرئيسي للدراسة: “لتطبيق الطريقة على أهداف مرضية أكثر تحديًا، مثل التفاعلات بين البروتين والبروتين، من المحتمل أن تحتاج المكتبات الأكبر إلى تجميعها ودراستها”. “من خلال أتمتة الخطوات الإضافية للطرق، يبدو أن المكتبات التي تحتوي على أكثر من مليون جزيء في متناول اليد”.
الخطوة التالية للباحثين هي استهداف العديد من مؤشرات أسعار المنتجين. إنهم واثقون من قدرتهم على تطوير الببتيدات الحلقية التي يتم تناولها عن طريق الفم لبعض منها على الأقل.
