دراسة على الفئران تكشف عن كيفية المساعدة في تسريع عملية التجدد الذاتي للكبد

يُعرف الكبد بقدرته على التجدد ويمكنه إعادة نمو نفسه تمامًا حتى بعد إزالة ثلثي كتلته جراحيًا. لكن الضرر الناجم عن الأدوية أو تعاطي الكحول أو السمنة يمكن أن يؤدي في النهاية إلى فشل الكبد. في وقتنا الراهن، العلاج الفعال الوحيد لمرض الكبد في المرحلة النهائية هو الزرع.

وهناك ندرة في الأعضاء المتاحة للزرع. قد يضطر المرضى إلى الانتظار من 30 يومًا إلى أكثر من 5 سنوات لتلقي الكبد للزراعة في الولايات المتحدة. من بين أكثر من 11600 مريض على قائمة الانتظار لتلقي عملية زرع كبد في عام 2021 ، تلقى ما يزيد قليلاً عن 9200 مريض واحد.

ولكن ماذا لو، بدلاً من زراعة الكبد، كان هناك دواء يمكن أن يساعد الكبد على تجديد نفسه؟

يقول ساتدارشان مونجا، أستاذ علم الأمراض والطب، جامعة بيتسبرغ للعلوم الصحية, المدير المؤسس لمركز بيتسبرغ لأبحاث الكبد ومدير مختبر دراسة تجديد الكبد والسرطان . في بحثنا المنشور مؤخرًا ، وجدت أنا وفريقي أن تنشيط بروتين معين بدواء جديد يمكن أن يساعد في تسريع التجديد والإصلاح بعد إصابة الكبد الشديدة أو الإزالة الجراحية الجزئية في الفئران.

يؤدي الكبد أكثر من 500 وظيفة رئيسية في جسمك، بما في ذلك إنتاج البروتينات التي تحمل الدهون عبر الجسم، وتحويل الجلوكوز الزائد إلى جليكوجين للتخزين ، وتحطيم السموم مثل الأمونيا ، من بين أشياء أخرى.

تتولى خلايا الكبد، أو خلايا الكبد، هذه المهام العديدة من خلال استراتيجية فرق تسد، وتسمى أيضًا تقسيم المناطق. هذا يفصل الكبد إلى ثلاث مناطق بمهام مختلفة، ويتم توجيه الخلايا لأداء وظائف متخصصة عن طريق تشغيل جينات معينة نشطة في كل منطقة.

ومع ذلك، فإن ما يتحكم بالضبط في التعبير عن هذه الجينات لم يُفهم جيدًا.

على مدى العقدين الماضيين، حدد فريقي والمختبرات الأخرى مجموعة واحدة من 19 بروتينًا تسمى Wnts تلعب دورًا مهمًا في التحكم في وظائف الكبد وتجديده.

بينما يعرف الباحثون أن بروتينات Wnt تساعد في تنشيط عملية الإصلاح في خلايا الكبد التالفة، والتي تتحكم فعليًا في تقسيم المناطق وتجديدها، بالإضافة إلى موقعها الدقيق في الكبد، فقد كان ذلك لغزًا.

لتحديد هذه البروتينات ومن أين أتت ، استخدمت أنا وفريقي تقنية جديدة تسمى رسم الخرائط الجزيئية لتحديد مدى قوة وأين تنشط 100 جينة من وظائف الكبد.

وجدنا أن اثنين فقط من 19 جينًا Wnt ، Wnt2 و Wnt9b ، كانا موجودين وظيفيًا في الكبد. وجدنا أيضًا أن Wnt2 و Wnt9b موجودان في الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية في المنطقة 3 من الكبد ، وهي منطقة تلعب دورًا في عدد من وظائف التمثيل الغذائي.

لدهشتنا، أدى القضاء على هذين الجينين Wnt إلى أن جميع خلايا الكبد تعبر فقط عن جينات تقتصر عادةً على المنطقة 1، مما يحد بشكل كبير من وظيفة الكبد الكلية.

تشير هذه النتيجة إلى أن خلايا الكبد تعاني من دفع وسحب مستمر في تنشيط الجينات التي يمكن أن تعدل وظائفها، وأن Wnt هو المنظم الرئيسي لهذه العملية.

كما أدى القضاء على جيني Wnt من الخلايا البطانية إلى إيقاف انقسام خلايا الكبد تمامًا وبالتالي تجديدها بعد الاستئصال الجراحي الجزئي للكبد.

تجديد الكبد بعد جرعة زائدة من تايلينول

ثم قررنا اختبار ما إذا كان دواء جديد يمكن أن يساعد في استعادة منطقة الكبد وتجديده. يشترك هذا الدواء، وهو جسم مضاد يسمى FL6.13 ، في وظائف مماثلة مع بروتينات Wnt ، بما في ذلك تنشيط تجديد الكبد.

على مدار يومين، أعطينا هذا الدواء لفئران معدلة وراثيًا لتفتقر إلى Wnt2 و Wnt9b في خلايا الكبد البطانية. وجدنا أن الدواء كان قادرًا على استعادة وظائف خلايا الكبد بشكل كامل تقريبًا وإصلاح وظائفها.

أخيرًا ، أردنا اختبار مدى نجاح هذا الدواء في إصلاح الكبد بعد تناول جرعة زائدة من تايلينول. Tylenol ، أو acetaminophen ، هو دواء بدون وصفة طبية يستخدم عادة لعلاج الحمى والألم.

ومع ذلك ، فإن جرعة زائدة من تايلينول يمكن أن تسبب تلفًا حادًا في الكبد. بدون عناية طبية فورية، يمكن أن يؤدي إلى فشل الكبد والوفاة. يعد تسمم تايلينول أحد الأسباب الأكثر شيوعًا لإصابة الكبد الشديدة التي تتطلب زراعة الكبد في الولايات المتحدة.

على الرغم من ذلك، لا يوجد حاليًا سوى دواء واحد متاح لعلاجه ، وهو قادر فقط على منع تلف الكبد إذا تم تناوله بعد جرعة زائدة بوقت قصير.

اختبرنا عقارنا الجديد على الفئران المصابة بتلف في الكبد بسبب الجرعات السامة من تايلينول. وجدنا أن جرعة واحدة كانت قادرة على تقليل المؤشرات الحيوية لإصابة الكبد – البروتينات التي يطلقها الكبد عند الإصابة – في الدم وتقليل موت أنسجة الكبد.

تشير هذه النتائج إلى حدوث إصلاح لخلايا الكبد وتجديد الأنسجة.

تقليل الحاجة إلى الزرع

تتمثل إحدى طرق معالجة النقص في زراعة الكبد في تحسين علاجات أمراض الكبد. في حين أن الأدوية الحالية يمكن أن تعالج بشكل فعال التهاب الكبد C ، وهو عدوى فيروسية تسبب التهاب الكبد ، إلا أن أمراض الكبد الأخرى لم تشهد نفس التقدم.

نظرًا لوجود عدد قليل جدًا من العلاجات الفعالة المتاحة لأمراض مثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي ومرض الكبد الكحولي ، فإن العديد من المرضى يتفاقمون وينتهي بهم الأمر إلى الحاجة إلى زراعة الكبد.

أعتقد وفريقي أن تحسين قدرة الكبد على إصلاح نفسه يمكن أن يساعد في الالتفاف على الحاجة إلى الزرع. قد تساعد الدراسة الإضافية للعقاقير التي تعزز تجديد الكبد في الحد من عبء أمراض الكبد في جميع أنحاء العالم. المحادثة